La thérapie de l'ozone pour les maladies de la peau : mécanismes cellulaires et moléculaires.

Article de l'International Wound Journal, août 2023. Publié par Medicalhelplines.com Inc. (3M) et John Wiley & Sons Ltd.

Informations des auteurs : Department of Dermatology, Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha Hunan, People's Republic of China et Medical Ozone Research Center of Central South University, Changsha Hunan, People's Republic of China, Jinrong Zeng.

Lecture de l'article original en anglais sur la page > https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10333036/
 

RÉSUMÉ

L’ozone est une molécule oxydante hautement réactive composée d’atomes d’oxygène triatomiques. La thérapie d’ozone peut être réalisée en utilisant l’hydrothérapie ozonisée, l’huile ozonisée, l’auto-hémothérapie d’ozone, et d’autres formes de dosage innovatrices des produits d’ozone. L’ozone est fréquemment utilisé comme thérapie complémentaire pour diverses maladies cutanées, y compris les maladies infectieuses de la peau, la cicatrisation des plaies, l’eczéma, la dermatite, le psoriasis, l’osmidrose axillaire, le pied diabétique et les escarres. En outre, plusieurs études ont signalé le potentiel supérieur de la thérapie à l’ozone pour améliorer le microbiome de la peau et de l’intestin, ainsi que le traitement antitumoral et anti-âge. La thérapie à l’ozone est une stratégie de traitement émergente qui agit via des mécanismes complexes, notamment des effets antioxydants, une capacité immunomodulatrice et une modulation de la microcirculation locale. Les études évaluant le mécanisme de l’ozone se sont progressivement développées ces dernières années. Cet article de synthèse vise à résumer et à explorer les mécanismes biologiques moléculaires possibles de l’ozone dans les maladies cutanées et à fournir des preuves théoriques convaincantes pour l’application de l’ozone dans les maladies cutanées.

1. INTRODUCTION

La peau, qui est le plus grand organe du corps humain, constitue la première ligne de défense naturelle contre la stimulation externe et les agents pathogènes et prévient la perte de nutrition et d’eau. (1) Fréquemment, les maladies de la peau présentent des étiologies complexes qui ne peuvent pas être traitées efficacement avec les agents thérapeutiques actuellement disponibles. En outre, des effets secondaires inévitables et significatifs peuvent être ressentis, entraînant de multiples événements indésirables physiques et psychologiques pendant un traitement prolongé. Par conséquent, il est nécessaire d’explorer et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

La thérapie à l’ozone (O3) est un traitement non invasif et peu coûteux qui provoque des effets secondaires limités. L’ozone a été considéré comme un gaz toxique jusqu’au 16ème siècle lorsque Wolff a proposé pour la première fois l’effet thérapeutique de l’ozone à de faibles concentrations. (2) Depuis lors, l’ozone a été exploré comme agent thérapeutique potentiel. Actuellement, plusieurs agents médicaux liés à l’ozone ont été examinés, développés et utilisés pour contourner les contre-indications, y compris l’hyperthyroïdie, le dysfonctionnement hémorragique ou de coagulation, la carence en phosphatase α de glucose 6 (G6Pase α ou G6PC) ou l’allergie à l’ozone. (3) La thérapie à l’ozone a été largement utilisée dans plus de 50 processus pathologiques, y compris les maladies de la peau, la hernie discale intervertébrale, (4) complications diabétiques, (5) maladies muqueuses orales, les maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires, (6) et le cancer. En ce qui concerne les maladies de la peau, la thérapie topique à l’ozone peut être utilisée pour traiter les maladies infectieuses de la peau (p. ex., tinea capitis et herpès zoster), (7), (8) maladies inflammatoires de la peau (p. ex., eczéma, psoriasis, dermatite atopique et dermatite de contact)., (9) , (10) , (11)) maladies cutanées auto-immunes (p. ex., pemphigus, pemphigoïde bulleux et dermatomyosite) (12) , (13) et ulcères chroniques (p. ex., ulcères du pied et de la pression diabétiques). (14) , (15) En outre, la thérapie d’ozone peut être employée pour nettoyer des brûlures et des blessures ébouillantées, (16) accélérer la cicatrisation de blessure, (17) et favoriser la réparation de la peau après cosmétologie au laser. En outre, la thérapie systémique de l’ozone a montré un grand potentiel en tant qu’analgésique, antivieillissement, (18) et agent antitumoral, (19) avec la capacité d’atténuer la résistance de chimio-radiothérapie. De plus, certaines études ont exploré le potentiel de la thérapie à l’ozone comme stratégie de traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID 19). (20).

O3 est un gaz bleuté avec une odeur de poisson et est composé de trois atomes d’oxygène qui sont facilement divisés en en oxygène et atomes d'oxygène. Il a été rapporté que l’O3 peut affecter l’expression génique des facteurs inductibles d’hypoxie (IHF) et activer le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) pour améliorer les conditions des tissus hypoxiques. (21) , (22) Notamment, l’O3 se distingue par sa capacité d’oxydation réactive et robuste, juste derrière le fluor, qui constitue la base des effets pharmacologiques induites par la thérapie à l’ozone. Lorsque l’ozone se dissout dans le plasma ou le sérum, une réaction rapide se produit dans un délai de 1 à 2 minutes, produisant des espèces réactives de l’oxygène (ROS), telles que le peroxyde d’hydrogène (H2O2) et les produits d’oxydation des lipides (LOPs) contenant 4 hydroxynonénal (4 HNE) et malon dialdéhyde (MDA). (23) Ces molécules peuvent réguler les voies de signalisation du facteur érythroïde 2–like 2 (Nrf2) et du facteur nucléaire kappa B (NF κB), (9) , (24) qui jouent un rôle crucial dans la modulation de la réaction redox intracellulaire et de l’équilibre inflammatoire. Les interactions entre ces voies dépendent d’un ensemble complexe d’interactions moléculaires influencées par de multiples types de cellules et de tissus. Les données accumulées ont révélé que les effets pharmacologiques de l’ozone sont médiés par ces deux voies. Notamment, l’œil et le système respiratoire sont sensibles à l’ozone; par conséquent, l’ozone devrait être utilisé sous une réglementation et une supervision strictes.

Dans cette revue, nous visons à clarifier les effets pharmacologiques et les mécanismes moléculaires potentiels du traitement de l’ozone dans les maladies cutanées. En outre, cette étude fournit des preuves théoriques pour les applications cliniques de l’ozone.

2. LES APPLICATIONS DE L’OZONE EN DERMATOLOGIE

2.1. Hydrothérapie ozonisée

L’hydrothérapie ozonisée consiste à dissoudre physiquement l’ozone dans l’eau (plutôt que chimiquement). L’hydrothérapie ozonisée peut aider à traiter les maladies dermatologiques, telles que les maladies infectieuses de la peau, la dermatite atopique (25) , (26), le psoriasis (11), le pemphigus (9), (12) et le pied diabétique. (15) En outre, l’eau ozonée peut être employée pour nettoyer des brûlures et des blessures ébouillantées, accélérer la cicatrisation de blessure, (14) et favoriser la réparation de peau après cosmétologie de laser. En fonction de l’emplacement, de la portée et d’autres conditions connexes de lésions cutanées spécifiques, ainsi que pour le diagnostic et le traitement, l’opérateur peut sélectionner différentes méthodes, y compris le débridement, le trempage et la compression humide. En résumé, l’utilisation de l’hydrothérapie ozonisée est simple et flexible. De plus, l’hydrothérapie ozonisée n’a pas de limite d’âge. (27) Toutefois, des restrictions dues à l’instabilité de l’ozone devraient être envisagées. À 20 °C, la demi-vie de l’ozone dans l’eau n’est que de 27 min (28), de sorte que l’eau ozonisée ne peut pas être expédiée ou entreposée longtemps. L’eau ozonée est produite sur place; ainsi, les hôpitaux ou les cliniques ont besoin de l’équipement approprié et d’une zone appropriée. Pour atteindre l’efficacité, la concentration en O3, la température de l’eau et le temps de traitement doivent tous être contrôlés et surveillés avec précision. Cela implique que l’hydrothérapie ozonisée doit être administrée par un médecin ou une infirmière sous la direction d’un ingénieur qualifié. De plus, compte tenu de l’effet astringent de l’eau ozonée, les patients peuvent utiliser une combinaison d’hydratants si nécessaire.

2.2. Huile ozonisée

L’huile ozonée est préparée par la réaction directe de l’ozone avec de l’huile végétale riche en acides gras insaturés, qui sont des substances critiques qui maintiennent l’activité de l’ozone. L’ozone oxyde les acides gras insaturés pour former 1,2,4 trioxolane, libérant progressivement de l’O3 à la surface des lésions cutanées. (29) Lorsqu’elle est entreposée à 4 °C, l’huile ozonisée peut maintenir des propriétés et des activités pharmacologiques stables pendant deux ans. (25) , (30) Par conséquent, l’huile ozonisée est considérée comme un excellent complément à l’eau ozonisée instable. De plus, l’huile ozonisée est pratique à transporter et à utiliser. En outre, l’huile d’ozone présente une bonne affinité pour la peau et peut se permettre un effet émollient. Cependant, il est impératif de contrôler le degré de peroxydation, car il peut affecter l’efficacité de l’huile ozonée. (29) En outre, l’application topique répétée d’huile ozonée peut entraîner des concentrations excessives d’ozone dans la lésion cutanée, induisant parfois des douleurs irritantes. L’huile ozonisée peut favoriser la cicatrisation (17) et traiter topiquement la dermatite atopique, (11) psoriasis, (9) infections bactériennes superficielles, (31) et les infections fongiques. (32)

2.3. Autohémothérapie ozonisée (OAHT)

L’autohémothérapie ozonisée (OAHT) désigne un processus dans lequel une quantité limitée de sang est exposée à une dose d’ozone contrôlée avec précision dans un environnement stérile, puis réinjectée dans le corps. Le système antioxydant peut rapidement neutraliser le stress oxydatif transitoire qui se produit pendant ce processus. En termes de sécurité et d’efficacité, le temps d’exposition précis et le dosage restent critiques. Pour que l’OAHT réussisse, le système antioxydant doit atteindre un certain seuil pour initier la cascade de cytokine; simultanément, la capacité antioxydante ne doit pas être dépassée. Di Paolo et al. ont proposé une norme de sécurité pour l’autohémothérapie ozonisée. (33) La concentration thérapeutique d’ozone pour l’OAHT devrait se situer entre 10 et 80 μg/mL. (30) Des études ont indiqué que la concentration optimale d’ozone pour stimuler des cytokines distinctes a tendance à varier. Par conséquent, certains chercheurs estiment que 20 à 40 μg/mL d’ozone peuvent déclencher efficacement le système immunitaire. (27) De plus, des années d’expérience clinique avec l’OAHT indiquent un manque d’effets indésirables. (34) Cependant, certains patients auraient éprouvé de la fatigue après la première séance d’OAHT, surtout lorsqu’une dose élevée d’ozone est utilisée. Par conséquent, l’OAHT doit être initiée à faible dose et la réponse du patient doit être surveillée de près. Actuellement, OAHT est considéré comme une thérapie supplémentaire pour le pied diabétique, certaines tumeurs, herpès zoster, et certaines maladies auto-immunes liées, telles que le lupus érythémateux. En outre, OAHT peut être utilisé comme une stratégie anti-âge.

2.4. Autres formes posologiques nouvelles

2.4.1. Émulsions à base d’huile ozonisée

L’émulsion à base d’huile ozonée est une dispersion colloïdale préparée à partir d’huile et d’eau et d’un émulsifiant ou d’un tensioactif, avec une granulométrie typique de 1 à 5 μm; ce produit est ensuite utilisé pour formuler des crèmes, des gels et des lotions de pommade. L’optimisation des formes posologiques peut offrir aux patients une meilleure expérience utilisateur et élargir la portée et les scénarios d’application. (35) 

2.4.2. Microémulsions et nano-émulsions

Les microémulsions et les nano-émulsions ozonisées émulsionnent ou chargent l’huile d’ozone avec des microémulsions. Ce produit entraîne une irritation modérée de la peau et des muqueuses et présente de bonnes propriétés antibactériennes. (36) 

2.4.3. Macro, micro et nano-encapsulation des huiles

Les microcapsules sont obtenues par revêtement ou enrobage d’huile d’ozone dans des substrats homogènes ou hétérogènes. (37) , (38) Les microcapsules aident à réguler la libération du médicament, à améliorer la stabilité physique et à prévenir les réactions chimiques entre le contenu du médicament et l’environnement. (35) Les microcapsules d’huile ozonée sont utilisées dans les textiles médicaux, ce qui entraîne une activité antibactérienne élevée. Cette méthode étend la gamme des applications d’ozone. (39)

2.5. Système de production d’ozone portable et flexible

Les grands équipements générateurs d’ozone limitent leur champ d’application. Le petit équipement portatif peut être utilisé en thérapie à faible dose ou à long terme pour les infections des plaies, réduisant les effets secondaires et les irritants. Le générateur portable se compose d’un patch d’ozone flexible et jetable, d’une unité de génération d’ozone et d’un tube flexible. L’étude a confirmé les propriétés bactéricides efficaces de Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus epidermidis dans les infections des plaies. (40)

3. MÉCANISME BIOLOGIQUE MOLÉCULAIRE DE LA THÉRAPIE À L’OZONE POUR LES MALADIES CUTANÉES

3.1. Capacité antioxydante

Le stress oxydatif se réfère à la production excessive de ROS et d’espèces d’azote réactif (RNS), écrasant le système de défense antioxydante intracellulaire, et entraînant un déséquilibre entre les deux systèmes. En outre, la structure et la fonction des cellules peuvent être influencées par des dommages oxydatifs, qui diminuent l’activité mitochondriale. (19) Nrf2 est une voie de signalisation critique responsable des réactions redox intracellulaires et de l’équilibre inflammatoire. Dans des conditions primaires, Nrf2 se lie à son répresseur, Kelch comme la protéine associée ECH 1 (Keap1), le liant entre Nrf2 et les protéines Cullin 3, et son ubiquitination entraîne une dégradation Nrf2 médiée par le protéasome.

Après la thérapie systémique ozonisée (principalement par autohémothérapie ozonisée), l’ozone se dissout dans le sérum ou le plasma et réagit rapidement avec les acides gras polyinsaturés, induisant en aval des deuxièmes messagers tels que H2O2 et 4-HNE, qui, à son tour, stimulent la surréglementation du système antioxydant. Il convient de noter que l’ozone disparaît après seulement quelques secondes. Ainsi, l’ozone agit comme un régulateur sans suivre les principes standard de la pharmacologie, c’est-à-dire l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion. En tant que messager primitif et transitoire, H2O2 a une durée de vie plasmatique d’environ 2 min. Notamment, 4-HNE est plus stable que H2O2 (41) et est un messager tardif et persistant. En conséquence, 4-HNE peut envoyer des signaux transitoires à différents tissus pour stimuler le stress oxydatif. Ces effets dépendent de la concentration en O3 et du type de tissu. Fait intéressant, la concentration d’O3 et les résultats ne présentent pas de relation linéaire : de faibles concentrations peuvent ne montrer aucun effet, et des concentrations extrêmement élevées pourraient induire des effets opposés à ceux des concentrations moyennes et inférieures. (42)

H2O2 et 4-HNE peuvent stimuler la voie Nrf2 via une voie indirecte. (44) Des études ont montré que l’activation de H2O2 est associée à l’activation de la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK1/2) et de la kinase P38 MAP (P38). (45) En outre, l’O3 induit la modification des résidus de cystéine Keap1, (46) , (47) qui inhibe l’ubiquitination du complexe Keap1 et entraîne l’accumulation nucléaire de Nrf2. Dans le noyau, Nrf2 dimérise et induit la transcription des éléments de réponse antioxydante (ARE). (48) La transcription de l’ARE régule l’expression constitutive et inductible des enzymes antioxydantes, y compris la superoxyde dismutase (SOD), la glutathion peroxydase (GPx), la glutathion S transferase (GST), la catalase (CAT), l’hème oxygénase 1 (HO 1), le NAD (P)H quinone oxidoreductase dépendante 1 (NQO 1) et protéines de choc thermique (HSP). (49) , (50)

Le HO-1 est une enzyme génétiquement codée qui catalyse la dégradation du monoxyde de carbone (CO) et de l’hème dans le fer libre, et la biliverdine est convertie en bilirubine. Le CO, un autre inhibiteur essentiel de la voie NF κB, contribue à la diminution de l’expression des cytokines pro inflammatoires. En outre, la bilirubine fonctionne comme un antioxydant lipophile. En résumé, HO-1 équilibre l’inflammation en inhibant les cytokines pro-inflammatoires et en activant les cytokines anti inflammatoires. (51)

De plus, la caséine kinase 2 (CK2) est un régulateur négatif de la NADPH oxydase. Des études récentes ont révélé que l’ozone peut avoir un effet thérapeutique dans la sclérose en plaques en influençant les niveaux de CK2 par la voie Nrf2.

Il est bien établi que les mitochondries produisent de l’énergie pour la plupart des processus cellulaires. La dysfonction mitochondriale peut induire une production excessive de ROS, entraînant une augmentation des dommages aux protéines oxydatives et aux lipides, une diminution de la production d’ATP et une accumulation de dommages à l’ADN. (52) L’ozone peut réduire les dommages mitochondriaux causés par les lésions d’ischémie et de reperfusion. (52) De plus, l’ozone peut réparer les dommages mitochondriaux en activant la voie de signalisation Nrf2 et en augmentant les niveaux d’expression des protéines antioxydantes en aval, y compris l’ischémie-reperfusion (GCL) et les DD. (53) De plus, l’ozone contribue au remodelage des structures cellulaires et augmente la longueur des cristae mitochondriales, (54) augmentant ainsi la fonction mitochondriale et diminuant l’autophagie mitochondriale. La protéine associée aux microtubules 1 chaîne légère 3 (LC3) est essentielle pour l’autophagie. Le traitement à l’ozone a permis de réduire la proportion de protéines liées à l’autophagie LC3B II et LC3B I. La conversion de LC3B I en LC3B II indique la formation d’autophagosomes, généralement considérés comme un marqueur de l’autophagie. (55) , (56) Pendant ce temps, la thérapie à l’ozone diminue les niveaux de kinase 1 putative induite par PTEN (PINK1) et l’accumulation mitochondriale de Parkin, ce qui indique une diminution de l’autophagie mitochondriale. PINK1 est dégradé par les protéasomes dans les mitochondries normales, conservant de faibles niveaux de PINK1 pour surveiller les mitochondries anormales. Cependant, suite à des dommages mitochondriaux, la dégradation de PINK1 est supprimée, entraînant une accumulation de PINK1 dans les mitochondries endommagées. (57) , (58) PINK1 recrute et active le système de protéasome ubiquitine, provoquant la phagocytose médiée par autophagosome des mitochondries endommagées.

3.2. Fonctions immunorégulatrices

L’O3 joue un rôle dans la régulation du système immunitaire pendant le traitement de la maladie. D’une part, l’ozone augmente le nombre de leucocytes et améliore la capacité phagocytaire des granulocytes. (59) Les macrophages présentent des niveaux plus élevés de ROS mitochondriale après traitement à l’ozone. O3 favorise la formation de monocytes et active les cellules T. Simultanément, il stimule la libération de cytokines, telles que l’interféron et les interleukines (IL), pour déclencher la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). (60) , (61) Inversement, l’O3 inhibe la voie NF κB, (62) qui régule la réponse inflammatoire. Typiquement, l’état de repos NF κB existe sous une forme inactive dans le cytoplasme, un complexe trimérique, composé de p65, p50, et un inhibiteur de NF κB α (IκB α). Divers facteurs peuvent induire l’activation du complexe trimérique, y compris le lipopolysaccharide (LPS), les cytokines (IL 6, IL 17, et le facteur de nécrose tumorale [TNF] α), et les facteurs physiques et chimiques (rayons X, oxydants et médicaments de chimiothérapie). Sous la stimulation par les activateurs énumérés, la kinase IκB β (IκKβ) est phosphorylée dans la cellule, ce qui entraîne ensuite la phosphorylation du résidu terminal aminé de sérine d’IκB. Les IκB phosphorylés sont ubiquitinés, suivis de changements conformationnels et de dégradation. Ensuite, l’hétérodimère p50-65 se translocat au noyau et initie la transcription et l’expression du gène cible. L’activation de la voie NF κB contribue à la libération de diverses cytokines pro-inflammatoires et à l’expression de gènes pro-inflammatoires, tels que la cyclooxygénase 2 (COX 2) et l’oxyde nitrique synthase inductible (iNOS), (63) entraînant une réponse inflammatoire et des lésions tissulaires. Les doses thérapeutiques d’O3 suppriment la voie NF κB. En revanche, des doses élevées d’O3 favorisent l’inflammation en activant la voie NF κB. (64) Par exemple, au cours de l’apparition du psoriasis, une augmentation anormale des profils moléculaires associés aux pathogènes (PAMPs, tels que LPS et peptidoglycane) et des cytokines inflammatoires multiples activées structurellement par la voie NF κB peut être détectée dans les lésions psoriasiques. (65) Il en résulte une prolifération excessive de kératinocytes et une réponse inflammatoire robuste dans les lésions locales. (66) Nous avons précédemment signalé que la thérapie topique à l’ozone réduisait significativement les niveaux d’expression de TLR2, P50 et P65 dans le modèle imiquimod (IMQ) induit le psoriasis comme chez la souris. En conséquence, la thérapie par ozone locale peut inhiber de manière significative la transduction du signal TLR2/NF κB dans les lésions psoriasiques. (9) Fait intéressant, la thérapie topique à l’ozone a également supprimé de manière significative l’activation induite par l’IMQ des voies de signalisation TLRTNF et IL-17. De plus, notre étude a révélé que la thérapie à l’ozone inhibait l’expression de diverses chimiokines, notamment le ligand 1(CXCL1) de la chimiokine (motif C X C), le CXCL2 et le CXCL3, ainsi que des cytokines inflammatoires associées au psoriasis, telles que IL 17A, IL 17C, IL 17F, IL 1β, IL 8, IL 22, TNF α, VEGF, defensin B14, S100A7, S100A8 et S100. (9)

3.3. Anti infection

3.3.1. Activité antibactérienne

La dermatose liée aux infections bactériennes a un taux d’incidence élevé. En conséquence, la découverte et l’application d’antibiotiques ont procuré des avantages radicaux. La plupart des infections causées par les bactéries planctoniques ont été rapidement maîtrisées. Cependant, l’utilisation inappropriée des antibiotiques, la propagation de bactéries résistantes et les infections induites par les dispositifs médicaux invasifs demeurent des préoccupations majeures. Ces infections sont souvent associées à la formation de biofilms bactériens. Les bactéries adhèrent à la surface de contact, sécrètent la matrice de polysaccharides, la fibrine et les lipides-protéines, et s’enroulent autour d’elles pour former des membranes d’agrégation bactériennes. (67) Le biofilm bactérien peut résister à l’immunité de l’hôte; la sensibilité à l’antibiotique est inférieure au même type de bactéries planctoniques. Cependant, de nombreux agents antimicrobiens ont été initialement développés pour les bactéries planctoniques. L’ozone a un large spectre, un effet bactériostatique efficace et sûr. Des rapports ont confirmé que l’ozone peut tuer efficacement S. aureus, y compris Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), Streptococcus, P. aeruginosa, Escherichia coli et les mycobactéries. (31) , (68) , (69) , (70) , (71) , (72) Il semblerait que les biofilms bactériens aient été détruits après une exposition à de l’eau et à du pétrole ozonés. (73) Notamment, l’effet bactéricide de l’ozone est lié à son activité oxydative élevée. Le mécanisme spécifique de la stérilisation à l’ozone peut être le suivant : l’ozone détruit la paroi cellulaire bactérienne en agissant sur la lipoprotéine de la membrane externe et le LPS interne. Dans ce cas, l’ozone envahit les bactéries, oxydant les glycoprotéines et les glycolipides, affectant les fonctions enzymatiques et endommageant l’ADN et l’ARN, et perturbant les processus métaboliques et reproductifs des micro-organismes. (74) De plus, la défense immunitaire renforcée à l’ozone est obtenue par l’activation d’un grand nombre de facteurs anti inflammatoires (IL-4, IL-10, IL-13) pour neutraliser les facteurs inflammatoires (IL-1, IL-12, IL-15). (75) De plus, la thérapie à l’ozone a amélioré l’hypoxie tissulaire et augmenté la teneur en facteur de croissance des fibroblastes et en facteur de croissance épidermique dans la peau infectée pour favoriser la cicatrisation des plaies.

3.3.2. Activité antivirale

Nous avons postulé le rôle potentiel de l’ozone dans la suppression virale. L’ozone pourrait interférer avec la réplication virale et exercer un effet antiviral. L’ozone endommage quatre chaînes de polypeptides sur les protéines de la capside virale, endommage l’ARN, perturbe le cycle reproducteur et inhibe la réplication virale. (76) Cependant, il a été démontré que l’ozone oxyde les résidus de cystéine intracellulaire. (77) Le domaine pyrine de la famille des récepteurs NOD contenant 3 (NLRP3) inflammasome est un complexe cytoplasmique responsable de la production d’IL 1β et d’IL 18 et joue un rôle essentiel dans l’initiation de processus inflammatoires, y compris les infections virales. Il semblerait que l’ozone présente une activité anti-inflammatoire en modulant l’inflammation du NLRP3. (32) L’ozone peut inactiver le virus de l’herpès simplex de type 1 sans affecter la survie cellulaire. Auparavant, nous avons signalé que la thérapie à l’ozone, utilisée comme traitement adjuvant pour le traitement de l’herpès zoster, pouvait soulager la douleur pendant la phase aiguë de l’herpès zoster et réduire rapidement les corps d’inclusion virale, raccourcissant ainsi l’évolution de la maladie. (8) De plus, l’ozone peut influencer l’activité des récepteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) en contrôlant la voie de signalisation Nrf2. En outre, l’ozone peut bloquer la réplication endogène du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS CoV 2) en empêchant l’interaction entre le SARS CoV 2 et le récepteur ACE2. Cependant, il convient de noter que l’ozone améliore les médicaments antiviraux et ne peut pas remplacer complètement les agents antiviraux. (78)

3.3.3. Activité antifongique

Les champignons sont des agents pathogènes conditionnels, et leurs spores sont fortement résistantes à l’environnement externe. Ainsi, les infections fongiques ont un long cycle et un taux de récidive élevé. Malheureusement, l’utilisation à long terme de médicaments antifongiques traditionnels a des effets secondaires bien rapportés. L’ozone peut pénétrer dans le cytoplasme fongique, perturber les fonctions cellulaires critiques, augmenter les fuites de nutriments et finalement inhiber la production d’uréase fongique, d’amylase, de phosphatase alcaline, de lipase et de kératine. (79) Khatri et al. ont confirmé que l’ozone pourrait réduire le nombre de colonies de Candida. (80) De plus, l’ozone peut tuer Trichophyton mentagrophytes et Trichophyton rubrum, les pathogènes responsables de l’onychomycose et de la tinea pedis, respectivement.  Auparavant, nous avons signalé que la thérapie à l’ozone pouvait traiter les tinea pedis de manière sûre et efficace. 7 En outre, l’ozone peut être conjugué avec la double liaison du cycle furane à la fin de l’aflatoxine B1 (AFB1) et peut attaquer la double liaison dans les mycotoxines trichothécène, éliminant les groupes liés à la toxicité. (82) Ces mycotoxines sont largement présentes dans la nature et peuvent causer des lésions rénales et hépatiques ou même la mort si elles sont ingérées par les humains par des grains contaminés. En conclusion, l’ozone a montré un potentiel en tant qu’agent antifongique, et son mécanisme doit être élucidé davantage.

3.4. Améliorer la cicatrisation des plaies

De nombreuses études ont confirmé que l’ozone peut faciliter la cicatrisation des plaies en améliorant la microcirculation cutanée, en particulier dans les escarres, le pied diabétique, les brûlures et autres ulcères associés aux maladies vasculaires périphériques. (83) , (84) , (85) Typiquement, la cicatrisation des plaies comprend quatre étapes : hémostase rapide, inflammation appropriée, prolifération et maturation / reconstruction. (86) , (87) Ces phases se chevauchent et s’influencent mutuellement. L’hémostase survient d’abord quelques secondes à quelques minutes après la blessure. Les plaquettes sont indispensables à cette étape et à l’ensemble du processus de guérison. Notamment, l’ozone favorise l’agrégation plaquettaire. (88) La phase inflammatoire se caractérise par une infiltration séquentielle des neutrophiles, des macrophages et des lymphocytes. L’ozone peut induire et réguler les leucocytes et les macrophages, ce qui a un impact positif sur le processus de cicatrisation des plaies. La phase proliférative chevauche la phase d’inflammation, et sa caractéristique principale est la re-épithélialisation, qui se réfère aux cellules épithéliales proliférant et migrant à la matrice temporaire de blessure. (90) La phase de réparation comprend également la germination capillaire et la production de matrice extracellulaire. (86) Des études ont montré que le stress oxydatif modéré généré par la thérapie de l’ozone pourrait induire la régulation à la hausse du HIF 1α, favoriser la libération du facteur de croissance transformant excessif β (TGF β) et du PDGF, et faciliter les kératinocytes à libérer le VEGF, (91) ce qui implique que l’ozone pourrait accélérer la réparation vasculaire et la cicatrisation aiguë des plaies. De plus, un nombre accru de nouveaux vaisseaux sanguins ont été détectés dans le groupe traité à l’ozone, ce qui peut être attribué à l’induction directe de l’expression de VEGF par H2O2 et/ou indirecte de l’expression de VEGF par HO 1. (92) De plus, la thérapie à l’ozone favorise la cicatrisation des plaies en facilitant la migration des fibroblastes. Il a démontré que l’huile d’ozone favorise la migration des fibroblastes et le processus EMT via la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR. (93) La transdifférenciation des cellules épithéliales en cellules mésenchymateuses mobiles, un processus connu sous le nom de transition mésenchymateuse épithéliale (EMT), fait partie intégrante de la cicatrisation des plaies. (94) Le facteur de croissance transformateur β (TGF β) régule l’EMT par diverses voies de signal, telles que Smads, RhoA, MAP et PI3K. Le traitement à l’ozone accélère le processus de cicatrisation des plaies en augmentant les capacités de prolifération et de migration ainsi que les niveaux de protéines α SMA et de collagène I dans les fibroblastes, résultant de la surexpression de miR 21 5p sur les fibroblastes. (97) MiR 21 5p joue un rôle en abaissant le niveau de RASA1, connu sous le nom de protéine activatrice de Ras GTPase (RasGAP) qui régule la migration des fibroblastes via la régulation négative de l’activité de Ras. (98) , (99)

L’O2 est essentiel pour presque tous les processus de cicatrisation des plaies. Certaines plaies ischémiques et hypoxiques chroniques sont sujettes à une guérison prolongée et entrent dans un état inflammatoire pathologique. L’O2 peut faciliter l’angiogenèse, la différenciation et la migration des kératinocytes à régulation verticale, et améliorer la prolifération des fibroblastes et la synthèse du collagène. De plus, le niveau de production de superoxyde (un facteur critique dans la destruction par oxydation des agents pathogènes) par les leucocytes polymorphonucléaires dépend fortement des niveaux d’O2 disponibles. Notamment, l’ozone augmente l’ATP érythrocytaire et le di-phosphoglycérate 2,3 (2,3 DPG) et augmente ainsi la capacité de transport d’oxygène des érythrocytes, déplace la courbe de dissociation de l’oxygène de l’hémoglobine vers la droite et réduit l’affinité de l’hémoglobine à l’O2, qui est propice à la libération d’O2 et à l’expansion de l’alimentation en O2 des tissus périphériques. (75) Par conséquent, la thérapie à l’ozone est bénéfique pour réduire l’hypoxie des plaies, en particulier dans les escarres, le pied diabétique et d’autres ulcères associés aux maladies vasculaires périphériques.

3.5. Régulation de la micro écologie cutanée et intestinale

L’« axe de la peau intestinale » peut affecter la santé de la peau par le système immunitaire. (100) La peau abrite divers microbes, y compris des bactéries, des champignons, des acariens et des virus, qui occupent différentes niches environnementales et des appendices sur la peau. (101) , (102) Les bactéries sont des membres importants comprenant Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria, et Bacteroidetes. (103) Le microbiome intestinal est un écosystème très complexe, comprenant des bactéries, des virus eucaryotes, des champignons et quelques archées, dont les bactéries jouent un rôle dominant. (104) La composition du microbiote intestinal est dynamique, selon divers facteurs, comme l’alimentation, l’âge et les conditions environnementales. Des études quantitatives ont confirmé que l’équilibre dynamique des microbiomes cutanés et intestinaux est étroitement associé à l’incidence et à la gravité des maladies cutanées, telles que l’acné, la rosacée, la dermatite atopique et le psoriasis. (105) , (106) , (107) , (108) , (109) , (110) Par exemple, la diversité microbienne a diminué tandis que la densité de colonisation de S. aureus a augmenté dans les lésions de dermatite atopique. Le Staphylococcus aureus peut envahir Pseudomonas acnes, un membre important du microbiote cutané, en sécrétant des facteurs de virulence (111), ce qui entraîne à son tour la destruction de la barrière cutanée. Nous avons précédemment signalé que le traitement topique à l’ozone réduisait la charge de S. aureus et augmentait la proportion d’espèces d’Acinetobacter dans la dermatite atopique. (112) Dans les lésions de dermatite atopique, la thérapie à l’ozone présente non seulement un effet bactéricide, mais participe également à la restauration de la diversité microbienne de la peau. (11) De plus, nous avons évalué le potentiel de la thérapie à l’ozone dans l’hyperhidrose axillaire et observé que l’huile ozonisée pouvait effectivement diminuer le pH de la peau et inhiber la croissance de Corynebacterium, les bactéries pathogènes de l’hyperhidrose axillaire. Quelques mécanismes possibles peuvent être postulés : (1) l’ozone joue un rôle antibactérien (comme il est mentionné dans la section sur les infections), affectant directement la composition et la distribution microbienne. (2) L’ozone a un impact sur la micro-écologie par des effets immun-régulateurs. IL-1B, IL-8 et IL-6 peuvent induire la croissance d’une flore normale, telle que Lactobacillus, tout en inhibant simultanément les bactéries pathogènes opportunistes, telles que S. aureus et E. coli. Si la communauté bactérienne est désordonnée, l’abondance de ces cytokines augmente, inhibant ainsi la croissance de la flore normale et stimulant la croissance des pathogènes opportunistes; l’ozone peut modérer la production de ces cytokines. (3) La thérapie de l’ozone affecte la micro-écologie en affectant le microenvironnement. La colonisation des micro-organismes est affectée par le microenvironnement local. La thérapie topique à l’ozone peut interférer avec l’humidité de la peau, la sécrétion d’huile et le pH, affectant ainsi la micro-écologie. En conclusion, la thérapie à l’ozone peut potentiellement améliorer la micro-écologie de la peau et de l’intestin, et les mécanismes spécifiques doivent être élucidés.

4. CONCLUSIONS

L’ozone peut activer les systèmes antioxydant et immunitaire du corps. En conséquence, la thérapie d’ozone a montré la promesse considérable dans des applications cliniques, présentant des propriétés anti infectieuses, améliorant la microcirculation, et soulageant la douleur. Pendant ce temps, la thérapie à l’ozone a un grand potentiel pour améliorer la micro-écologie de la peau, l’anti-âge et le traitement de la COVID-19. En outre, la thérapie à l’ozone présente des avantages, tels qu’un faible coût, une efficacité élevée et peu d’effets secondaires. Par conséquent, l’ozone est un excellent traitement complémentaire pour les maladies cutanées. Dans les études futures, nous prévoyons d’explorer la valeur de l’application d’ozone dans le traitement d’autres maladies de la peau. De plus, la clarification du mécanisme moléculaire sous-jacent est cruciale pour promouvoir l’application de la thérapie à l’ozone.

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